CAS OpenIR  > 中科院上海应用物理研究所2011-2020年
基于点击化学的分子影像探针制备研究
贾丽娜
Subtype博士
Thesis Advisor张岚
2014
Degree Grantor中国科学院研究生院(上海应用物理研究所)
Degree Discipline无机化学
KeywordPet探针 18f标记 点击化学 分子影像
Abstract点击化学(Click Chemistry)是由2001年的诺贝尔奖获得者Sharpless教授提出的,它是一种模块化的合成方法,在生物偶联、药物筛选、材料科学等领域得到了广泛的应用。其中的Cu(I)催化的叠氮与炔的1,3-偶极环加成(CuAAC)反应,几乎成了点击化学的代名词。该反应条件温和,对溶剂和pH不敏感,有优越的区域选择性和极高的化学选择性,并且炔基和叠氮基体积小,容易通过亲核反应或亲电反应引入有机物,这些特点顺应了放射性药物,尤其是短半衰期的正电子药物(PET探针)制备中的种种严格要求,因此本研究希望借助点击化学的众多优势,实现对目标分子的标记,建立简单、高效的PET探针制备技术,并通过生物学评价对其进行筛选,探索其临床应用价值。 法尼酯X受体(FXR)在肝再生、肝癌形成、肠道疾病、肠癌形成、胆石病、胆汁淤积和动脉粥样硬化等疾病中扮演着重要角色。因此,本文应用点击化学的标记方法制备评价了一种靶向FXR的胆汁酸类18F-PET探针-18F-CDCA。该PET探针具有较高的标记率(>96%)、放化产率(74±2%,衰变校正)、放化纯度(>99%)和比活度(>320GBq/μmol)。总合成时间(含HPLC纯化时间)为70-80min。18F-CDCA具有良好的体内外稳定性。裸鼠的动态PET/CT显像评价显示肝脏对18F-CDCA摄取迅速,在肝脏几乎均匀分布,并具有适宜的清除时间,这对于肝脏的PET显像极为有利。18F-CDCA在肝脏异常的早期诊断和肿瘤分期中具有重要潜力。 G-蛋白偶联受体(TGR5)是一类位于细胞膜上的胆汁酸受体,在多种肿瘤组织中过量表达,并与患者的预后相关,是肿瘤诊断、治疗和预后评估的一个潜在靶点。因此,本文应用点击化学的标记方法制备评价了一种靶向TGR5的胆汁酸类化合物的18F-PET探针-18F-LCA。该探针具有较高的放化产率(66~74%)、比活度(>300GBq/μmol)和放化纯度(>99%)。18F-LCA具有其母体化合物LCA相似的亲脂性,并具有良好的体外稳定性。本工作为进一步研究18F-LCA作为TGR5过量表达的肿瘤的PET探针奠定了良好的基础。 F-18标记的生物素是基于生物素-亲和素系统(biotin-avidin system,BAS)的预定位PET显像技术的关键,具有高亲和性和低背景吸收等优势。为了克服以往的生物素的F-18标记方法中存在的合成步骤繁琐,制备耗时,放射化学产率低,标记产物不稳定等缺点,本文应用点击化学的方法制备评价了一种新颖的F-18标记的生物素-18F-Biotin。该PET探针制备方便快捷,具有相对较高的放化产率(67±3%,n=3)、比活度(98±2GBq/μmol,n=3)和放化纯度(>99%),总合成时间为75~80min(含HPLC纯化时间),较文献报道的结果均有所改善。18F-Biotin具有良好的亲水性和体外稳定性,无明显的脱氟或降解现象,为该PET探针应用于进一步的体内评价奠定了良好的基础。 本文建立了一种应用一锅法制备多个18F-PET探针以用于对PET探针筛选和临床前研究的策略。具体是以2-[18F]氟叠氮乙烷([18F]FEA)为Click合成子,反应中以CuSO4/Sodium L-ascorbate为催化体系,在反应体系中同时加入等物质量的几种不同的端炔前体,经过点击化学反应后产物通过一次优化的HPLC分离,即可以在温和条件下一锅制备多个PET探针。若该方法与高通量筛选相结合,有望加速PET探针的发现。
Language中文
Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/14772
Collection中科院上海应用物理研究所2011-2020年
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GB/T 7714
贾丽娜. 基于点击化学的分子影像探针制备研究[D]. 中国科学院研究生院(上海应用物理研究所),2014.
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