DNA纳米结构的功能化及其生物学应用
赵彦
学位类型博士
导师宋世平
2017
学位授予单位中国科学院研究生院(上海应用物理研究所)
关键词Dna纳米结构 六螺旋 Dna四面体 药物转运载体 超结构
摘要DNA纳米结构具有精确的碱基配对能力,良好的生物相容性和稳定性,较高的膜渗透性和可控靶向释放能力,在生物传感、生物检测、药物转运载体以及诱导高阶纳米材料自组装等方面得到广泛应用。本论文构建了两种DNA纳米结构,并研究了其生物学应用和多功能化。工作主要分为两部分:第一部分:DNA纳米结构在智能载药和药物转运载体中的应用,包括第二至四章。第二章中,我们构建了以6-helix DNA纳米结构为基础的智能药物转运系统,该结构具有两个重要元素:1.智能型“开关”,可被特定分子识别并打开;2.共价连接多个药物分子。研究发现6-helix结构可被癌细胞有效摄取,在细胞内被特殊的钥匙链打开,并暴露内部药物位点;药物分子美登素干扰微管形成,最终导致细胞凋亡。智能药物转运系统实现了药物分子在靶向位置的可控释放,并且显著提升药效、降低副作用,这对于疾病治疗具有重要意义。6-helix因具有中空管状结构且机械稳定性高,常被用作小分子跨膜通道、药物转运载体和分子胶囊等,其内径和结构疏松程度决定了待转运分子的尺寸。在第三章中我们采用理论模拟和X射线小角散射(SAXS)技术联合表征不同离子强度以及小分子荷载对6-helix结构的影响。结果表明随着离子强度提高,6-helix结构变得紧密,内径减小;对DNA骨架进行乙基化修饰,以屏蔽磷酸基团负电荷后,修饰区域的DNA之间碱基排斥力减小,从而使得内径减小;同时利用SAXS技术能够较真实地反映6-helix在生理状态下的尺寸信息。该研究将有助于实现对DNA纳米结构的形貌和机械性能等的调控,为DNA纳米结构的生物学应用提供了理论基础。转运基因进入细胞核的效率是决定基因治疗的重要因素,高效且高安全性的转运载体能显著提高基因治疗的效果。第四章中,我们通过“点击化学”构建了DNA四面体与核定位序列(NLS)的复合结构,得到了稳定的DNA-NLS复合物,解决了简单混合带来的体内容易解离的问题;提高了细胞核摄取DNA四面体的效率。为获得高纯度、高产率的DNA-NLS复合物,我们将经典的碱性NLS_(12)延伸为酸性NLS29,显著降低了NLS与DNA四面体的非特异性结合,提高了连接反应效率至72.3%,同时也保留了NLS靶向细胞核的能力。该研究为临床基因治疗奠定了基础。第二部分:DNA四面体介导的纳米颗粒自组装,为第五章。第五章中,我们用DNA四面体装载了纳米金和量子点纳米颗粒。随后,采用“砖块-水泥”的思想,我们以构建DNA四面体超结构的方式,组装制备了同质和异质纳米颗粒团簇。这种方法简便地实现了纳米颗粒可控价态的组装,且具有高普适性。而且,DNA四面体笼形结构对维持纳米颗粒的稳定性具有重要作用;更重要的是,超结构的构建影响了纳米颗粒的性质。这一研究为发展具有新性质的纳米结构提供了新途径。综上所述,我们以DNA纳米结构为基础,构建了智能载药和药物转运载体新平台,并以简便、通用的方式组装了纳米颗粒超结构,这对DNA纳米结构的生物学应用和功能化具有重要意义。
语种中文
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/27579
专题中科院上海应用物理研究所2011-2018年
作者单位中国科学院上海应用物理研究所
推荐引用方式
GB/T 7714
赵彦. DNA纳米结构的功能化及其生物学应用[D]. 中国科学院研究生院(上海应用物理研究所),2017.
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